 置換スルホンアミド誘導体
专利摘要:
本発明は、一般式（Ｉ’）の置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および置換スルホンアミド誘導体の薬剤の製造への使用に関する。 公开号:JP2011509962A 申请号:JP2010542578 申请日:2009-01-15 公开日:2011-03-31 发明作者:エンゲルス・ミヒャエル；オーバーベルシュ・シュテファン；シュンク・シュテファン；ヘース・ザビーネ；メルラ・ベアトリクス；ヨストック・ルート；ライヒ・メラニー 申请人:グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング； IPC主号:C07D487-04
专利说明:
[0001] 本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。] 背景技術 [0002] ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の構成的発現とは対照的に、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は、ほとんどの組織において発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。しかしながら、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の抹消細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（非特許文献１）は、このＢ１Ｒの上方制御に大きく関与する。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体が次にＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の流入をもたらす（非特許文献３）。これらのメカニズムによって、ブラジキニンＢＩＲ系は、慢性の疾患状態の一因になり得る。これは、多数の動物実験調査によって確認される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。Ｂ１Ｒの発現の増強はヒトでも見られ、例えば、炎症性腸疾患を患っている患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージにおいて（非特許文献６）、そして多発性硬化症を患っている患者のＴリンパ球において（非特許文献７）見られ、あるいは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）による感染中のブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化である（非特許文献８）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表面感染から敗血性ショックまでの様々な臨床状態の原因となる。] [0003] 従って、上記の病態生理学的関係のために、急性および特に慢性の炎症性疾患において、Ｂ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ（クローン病）など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（Ｍ．ベーチェット、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショック、および再灌流症候群（心発作および脳卒中の後）が含まれる。] [0004] さらに、ブラジキニン（受容体）系は、血管新生の調節にも関与し（癌および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食により過体重になる危険から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。] [0005] Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に、痛み（特に、炎症性痛および神経障害痛）を治療するために適しており（非特許文献９）、これに関連して、特に糖尿病性神経障害に適している（非特許文献１０）。さらに、これらは片頭痛の治療にも適している。] [0006] しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に不十分な親和性しか有さないか、あるいは全く親和性を有さないという問題が存在する。多くの調査は通常ラットにおいて実行されるので、これは、動物薬理学的な調査を著しく複雑にする。しかしながら、化合物がラット受容体において効果を有さなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、動物薬理学的な調査のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物の創造がすでに導かれている（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、ラットにおける長期間にわたる毒性調査は、特に薬物の研究開発におけるルーチン調査の一部なので、化合物が受容体に対して効果がなければこれらを実施することができず、そのため、このような化合物の開発では、安全性をチェックするために重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、これに関連して、ラット受容体にもヒト受容体にも結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。] 先行技術 [0007] Ｐａｓｓｏｓら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７ Ｈａｙａｓｈｉら Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８ Ｐｅｓｑｕｅｒｏら ＰＮＡＳ ２０００年，９７，８１４０−８１４５ Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７ Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６ Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６ Ｐｒａｔｅｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９年，５３，２０８７−２０９２ Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ ２００６年，１０８，２０５５−２０６３ Ｃａｌｉｘｔｏら Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４年，１−１６ Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３ Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２００６年；３８７（２）：１９５−２０１ Ｃｕａｄｒｏ Ａ．Ｍ．，Ｍａｔｉａ Ｍ．Ｐ．，Ｇａｒｃｉａ Ｊ．Ｌ．，Ｖａｑｕｅｒｏ Ｊ．Ｊ．およびＡｌｖａｒｅｚ−Ｂｕｉｌｌａ Ｊ．：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１年，２１（４），５３５−５４４ Ｉ．Ｊｉｒｋｏｖｓｋｉ，Ｒ．Ｂａｕｄｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，４８１−４８３ Ｍ．Ｇａｕｄｒｙ，Ｙ．Ｊａｓｏｒ，Ｂ．Ｔ．Ｋｈａｃ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５９，１５３−１５８ Ｇ．Ｋｉｅｎａｓｔ，Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ １９７６年，８８，８，２６１−２６２] 発明が解決しようとする課題 [0008] 従って、本発明の目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理有効成分として適切な新規の化合物を提供することであった。] 課題を解決するための手段 [0009] この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。] [0010] 本発明は、一般式Ｉ’ （式中、 ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、 ｐは、１または２を示し、 Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 ＲＡおよびＲＢは、これらの架橋基−Ｎ−ＣＨ−と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つまたは複数においてハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルは非置換であるか、あるいは同一または異なる１つまたは複数のハロゲンによって置換されている）よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、そして／あるいは、前記複素環は少なくとも１つの環と縮合（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）されていてもよく、前記複素環は飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、前記複素環は４員、５員、６員または７員環であり、ＲＡが結合する窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数のへテロ原子またはへテロ原子団を含むことができ、 前記環は、４員、５員、６員または７員環であり、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンよりなる群から独立して選ばれる同一もしくは異なる基によって一置換もしくは多置換されており、 Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、 Ｒ５１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、 Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、 上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい） を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。] [0011] 特定の実施形態では、本発明は、一般式Ｉ （式中、 ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、 ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、 ｐは、１または２を示し、 Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、 Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、 上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい） を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。] [0012] 本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを示し、特に好ましくは基Ｆ、ＣｌおよびＢｒを示す。] [0013] 「Ｃ１〜６−アルキル」という語句は、本発明との関連において、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。] [0014] 「Ｃ２〜６−アルケニル」という語句は、本発明との関連において、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。好ましくは、アルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。] [0015] 本発明との関連では、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という語句は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換でもよいし、あるいは１つまたは複数の環員において、一置換または例えば、２、３、４または５個の同一または異なる基によって多置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。] [0016] 「ヘテロシクリル」という語句は、本発明との関連では、単環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式の有機基を示し、ここで、少なくとも１つの環は１個のへテロ原子または２、３、４もしくは５個の同一もしくは異なるへテロ原子を含有し、へテロ原子は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。それぞれのヘテロシクリル基は非置換でもよいし、あるいは１つまたは複数の環員において、一置換または例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によって多置換されていてもよい。飽和または不飽和ヘテロシクリルは、特に、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を有する単環式の５員または６員基を示すと理解され、これらの基に、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を同様に含有し得るさらなる５員または６員の飽和、不飽和または芳香環が縮合されてもよい。例としては、上記の単環式５員または６員化合物のベンゾ縮合またはピリジノ縮合類似体がある。好ましくは、飽和または不飽和ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、インドリニル、イソインドリニルおよび からなる群から選択され得る。] [0017] 他に指定されない限り、ヘテロシクリル基による置換は、ヘテロシクリル基の任意の適切な位置で起こり得る。] [0018] 「アリール」という語句は、本発明との関連では、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基も、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香環系によって縮合され得る。それぞれのアリール基は非置換でもよいし、あるいはモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、ここで、アリール置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの任意の可能性のある位置であり得る。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれることができ、これらはいずれの場合も、非置換であるか、または一置換、または例えば２、３、４もしくは５個の基によって多置換され得る。] [0019] 「ヘテロアリール」という語句は、本発明との関連では、少なくとも１個、恐らく２、３、４または５個のへテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族基を示し、ここで、へテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの任意の可能性のある位置で結合され得る。複素環は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、これらは次に、全体として、７員よりも多く、好ましくは１４員までを含有し得る。好ましいへテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル、（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択することができ、一般構造Ｉへの結合は、ヘテロアリール基の任意の可能性のある環員を介して生じ得る。特に好ましくは、ヘテロアリール基は、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。] [0020] 「Ｃ１〜６−アルキレン基」という語句は、本発明との関連では、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。特に好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。] [0021] 「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という語句は、本発明との関連では、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。好ましくは、アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。] [0022] 「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という語句は、本発明との関連では、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。好ましくは、アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなるリストから選択され得る。] [0023] 「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、本発明との関連では、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基、ならびにアリールおよび／またはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールおよび／またはヘテロアリールが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して包括的な一般構造に結合されていることを示す。ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが例として言及され得る。] [0024] 「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という語句は、本発明との関連では、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して包括的な一般構造に結合されていることを示す。] [0025] 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関して「置換」という用語は、本発明との関連では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、またはベンジルによる水素原子の置換を示すと理解され、多置換基は、異なるまたは同一の原子において、数回、例えば２回または３回（例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一のＣ原子において、あるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位において３回）置換された基であると理解される。多置換は、例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によって実行され得る。] [0026] 「ヘテロシクリル」に関して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素原子の置換を示すと理解される。多置換は、同一または異なる置換基によって実行され得る。特に、Ｎ−へテロ原子に結合された水素は、Ｃ１〜６−アルキル基によって置換され得る。] [0027] 「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」という用語は、１つまたは種々の原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル、（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）を示すと理解され、上記置換基は、他に指定されない限り、場合によりその一部が上記置換基によって置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一または異なる置換基によって生じ得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。] [0028] 本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、モノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成する場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から、特にメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され得る。] [0029] 当業者には、一般式Ｉの以下の部分構造 が、添え字ａ、ｂおよびｃのそれぞれの値０および１に対する以下の形態： を取り得ることが理解される。] [0030] 当業者には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する（隣り合った）基が、芳香族であるか、あるいは隣接する基に結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である（縮合した）環を形成する場合、このまたはこれらの炭素原子がもはや水素基を含有し得ないことも理解される。] [0031] 例えば、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ２およびＲ３が、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、結果的に、以下の形態： （式中、ＲはＲ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃからの対応する基を示す） が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ３およびＲ４ａまたはＲ４ｂが、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態： （式中、ＲはＲ４ｂまたはＲ４ｃからの対応する基を示す） が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃからの２つの隣接の基が、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態： が得られる。] [0032] 上記で確認された部分構造の環の大きさがそのように可能にするならば、すなわち、ａ＋ｂ＋ｃ＝２または３である化合物については、いずれの場合も、隣接する基の２つの対が、縮合した環、例えば： を形成することもできる。] [0033] 本発明との関連では、式中で使用される記号 は、対応する基のそれぞれの包括的な一般構造への連結を示す。] [0034] 「生理学的に許容し得る塩」という語句は、本発明との関連では、好ましくは、特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に生理学的に適合性である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を示すと理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。特に好ましいのは、塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）である。] [0035] 本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一または異なる置換基によって多置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる。] [0036] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１はフェニルまたはナフチルを示し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されている。] [0037] さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれる。] [0038] さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれる。] [0039] さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルであり、好ましくは４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルである。] [0040] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成する。] [0041] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２、Ｒ３、恐らくＲ４ａ、恐らくＲ４ｂ、および恐らくＲ４ｃは、いずれの場合もＨを示す。] [0042] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ａ＋ｂ＋ｃの合計は２である。] [0043] 好ましくは、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中のｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し得る。] [0044] 本発明のさらに好ましい実施形態では、 Ｑ＝−Ｏ−の場合には、ｍおよびｎはいずれの場合も１を示し、 Ｑ＝−ＣＨ２−の場合には、ｍ＋ｎの合計は、０、１または２である。] [0045] また本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、以下の部分構造 は、 からなる群から選択され、式中、 Ｒ２００は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルよりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、 Ｒ２１０は、Ｈ、メトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、 Ｒ５０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表す。] [0046] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ｐは１である。] [0047] 本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中の基Ｒ５は、本発明のさらに好ましい実施形態によると、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、アリールまたはヘテロアリールはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨより成る群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）される。好ましくは、アリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルより成る群から選ばれる。] [0048] 本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、２，３，４−ジメチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、ピリジニルおよび６−クロロピリジン−３−イルより成る群から選ばれる基を示す。] [0049] 本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＮを示し、ＺはＣＲ８を示す。] [0050] 本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＣＲ８を示す。] [0051] 本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＮを示す。] [0052] 本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＣＲ６を示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＣＲ８を示す。] [0053] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員、６員または７員ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロアリールまたは５員、６員または７員ヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリルは、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている。] [0054] 本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体において、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示すか、あるいは より成る群から選ばれる基を示し、式中、 Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、 Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより成る群から選ばれる基を示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0055] 本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ６はＨを示す。] [0056] 本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ７はＨを示すか、あるいは より成る群から選ばれる基を示し、式中、 Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0057] 本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルを示すか、あるいは より成る群から選ばれる基を示し、式中、 Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0058] 同様に好ましいのは、一般式Ｉａ （式中、 ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２であり、 Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、 Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、 上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい） を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であって、 ここで、 置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、 置換ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、そして 置換アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている。] [0059] 同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、 ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、 Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一または異なる置換基によって多置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂからの２つの隣接する基は、非置換であるか、または一置換されるかまたは同一もしくは異なって多置換された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、アリールまたはヘテロアリールはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基は、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員または６員ヘテロシクリルを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示す（ここで、ヘテロシクリルは、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによって、一置換されているかまたは同一もしくは異なって多置換されている）か、あるいは、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、ここで、前記ヘテロアリールは非置換、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールは、１または２個の窒素原子を含み、 個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である。] [0060] 同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、 ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、 Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ１はフェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択することができ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、非置換であるか、または一置換されるかまたは同一もしくは異なって多置換された６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨからなる群から選択され、 Ｒ６は、Ｈを示し、 Ｒ７は、Ｈまたは より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、 Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルを示すか、あるいは より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0061] 同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、 ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−Ｏ−を示すか、 ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、 ｍ＝１、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、 ｍ＝０、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、あるいは ｍ＝０、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示し、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ１は、非置換であるか、あるいは、一置換または同一もしくは異なって二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルまたはナフチルを示し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選ばれることができ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は非置換６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、 Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によって一置換、同一または異なって二置換または三置換されており、 Ｒ６は、Ｈを示し、 Ｒ７は、Ｈまたは より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、 Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０はいずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0062] 同様に好ましいのは、一般式Ｉｂ の本発明に従うスルホンアミド誘導体であり、式中、 Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、 Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、 Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、 Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル基を示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によって、一置換されるか、または同一もしくは異なって二置換もしくは三置換されており、 Ｒ６は、Ｈを示し、 Ｒ７は、Ｈ、または より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、 Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示すか、あるいは より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。] [0063] 特に好ましいのは、 （１） １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、 （３） １−（３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （５） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （６） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （７） １−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （８） １−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （９） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１０） ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１１） ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１２） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（モルホリノ−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１３） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１５） １−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （１６） ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１７） １−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （１８） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１９） １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２０） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （２１） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （２２） １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２３） １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （２５） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （２６） １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２７） １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２８） １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （２９） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３０） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３１） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３２） １−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （３３） １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （３４） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３５） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３６） １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （３７） １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （３８） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （３９） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４０） １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （４１） １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （４２） １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （４３） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４４） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４５） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４６） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （４７） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４８） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （４９） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （５０） １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５１） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５２） １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５３） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５４） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５５） １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５６） ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （５７） １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５８） １−（１−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （５９） １−（１−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６０） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （６１） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６２） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （６３） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （６４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （６５） １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６６） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６７） １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６８） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （６９） １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （７０） １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （７１） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （７２） １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （７３） １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （７４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （７５） １−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （７６） １−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （７７） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （７８） ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （７９） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （８０） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （８１） １−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （８２） ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （８３） ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （８４） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （８５） １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン、 （８６） １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、 （８７） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、 （８８） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （８９） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （９０） １−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （９１） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （９２） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （９３） １−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （９４） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （９５） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （９６） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （９７） １−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （９８） １−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （９９） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１００） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１０１） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１０２） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１０３） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１０４） １−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （１０５） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１０６） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１０７） １−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （１０８） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１０９） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１１０） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１１１） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、 （１１２） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、 （１１３） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１１４） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１１５） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、 （１１６） １−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、 （１１７） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、 （１１８） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１１９） ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、 （１２０） ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、および （１２１） ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン からなる群から選択され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、塩基および／または生理学的に適合性の酸の塩の形態である、本発明に従うスルホンアミド誘導体である。] [0064] 本発明に従う化合物の個々の実施形態の上記で採用した番号付けは、本発明の以下の考察において、特に、実施例の説明において保持される。] [0065] 本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を示す。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を示す。] [0066] 特に好ましいのは、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体における阻害を示す化合物である。最も特に好ましいのは、１０μＭの濃度で、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％の、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体における阻害を示す化合物である。] [0067] ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における化合物のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）において定量化することができる。活性化パーセントにおける数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）およびＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルを指す。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。阻害パーセント値は、達成可能な最大阻害と比較して与えられる。] [0068] 本発明に従う化合物は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用し、これは、薬剤中の薬学的有効成分として適していることを意味する。] [0069] 従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または助剤および／または場合によりさらなる活性物質を含有する薬剤も提供する。これらの薬剤は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するために特に適している。さらに、これらの薬剤は、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するためにも、そして血管新生阻害薬としても適している。] [0070] 本発明に従う薬剤は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体のほかに、場合により、適切な添加剤および／または助剤、従って、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤も含有し、液体薬剤形態として溶液の注射剤、ドロップまたはジュースの形態で、半固体薬剤形態として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき助剤などの選択およびその量は、薬剤が、経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸にまたは局所（例えば皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。経口適用に適切なのは錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の調製物であり、非経口、局所および吸入適用のために適切な調製物は、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーの形態である。デポー形態、溶解した形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、適切な経皮適用調製物である。経口または経皮的に使用可能な調製物の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の遅延放出を提供することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他の有効成分は、本発明に従う薬剤に添加することができる。] [0071] 患者に投与すべき有効成分の量は、患者の体重、適用の種類、医学的徴候および病気の重症度に応じて変わる。通常、０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体が投与される。] [0072] 薬剤の好ましい形態において含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。] [0073] Ｂ１Ｒは、特に、痛みの現象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、または慢性痛を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。] [0074] 従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するための薬剤の製造のための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。] [0075] また本発明は、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤の製造のための、そして血管新生阻害薬としての、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。] [0076] これに関連して、上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する場合が好ましいことがある。] [0077] また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の医学的徴候の１つにおいて、痛み、特に慢性痛の治療を必要とする非ヒト哺乳類または人を治療するための方法も提供する。] [0078] 本発明はさらに、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、治療を必要とする非ヒト哺乳類または人において、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および炎症性痛より成る群から選ばれる１つまたは複数を治療するための方法を提供する。] [0079] 本発明はさらに、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、治療を必要とする非ヒト哺乳類または人において、痛み、特に、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満および血管新生より成る群から選ばれる１つまたは複数を治療するための方法を提供する。] [0080] また本発明は、以下の記載、実施例、および特許請求の範囲において説明および解説される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。] [0081] 本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための一般的な方法： カルボン酸は、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの水除去剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、同様に、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、第１級または第２級アミンを用いるアミド形成において転換されて、一般式Ｍの最終生成物を形成する。] [0082] 酸を製造するための一般的な方法 方法Ｉにおいて、ラセミ体（ＲおよびＳ配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ配置）アミノ酸エステルＡは、還元剤としてとして金属水素化物、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４を用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、アミノアルコールＢに還元される。アミノアルコールＢは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして０°から還流温度までの温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールＣを形成する。] [0083] スルホニル化アミノアルコールＣは、相間移動反応において塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いて、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度で、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｄの生成物を形成する。] [0084] 方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、室温から還流温度までの温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、水抽出剤、例えば、無機酸（Ｈ２ＳＯ４または酸化リンなど）または有機試薬（塩化チオニルなど）を用いて段階Ｆにエステル化される。] [0085] 方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、標準圧力下または過剰圧力下、当業者に知られている条件下で、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、そして酸化白金などの触媒の存在下で、水素により水素化されて、中間体Ｈを形成する。] [0086] 方法ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、段階Ｈは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを形成する。] [0087] 方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩは、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いるか、あるいは、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｊの酸段階を形成する。] [0088] アミンを製造するための一般的な方法 方法Ｉ ピロールＡは、例えばエタノール、メタノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦまたはペンタンまたはこれらの溶媒の混合物などの適切な溶媒中に溶解され、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（場合により、水溶液またはアルコール溶液中）、炭酸カリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ．ブチラートまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基が添加され、場合により、例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、臭化または硫酸テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラートまたはＤＭＡＰなどの助剤が添加され、その後、対応するヨウ素、臭素または塩素化合物と反応されて、段階Ｂを形成する。] [0089] １，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンＣを形成するための閉環は、酢酸、エタノール、メタノール、ピリジン、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で、場合によりベンゾトリアゾール、三塩化アルミニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸を添加し、そして場合により反応中に形成される水を共沸蒸留で除去して、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミンを対応するアルデヒドと反応させることによって実行される、反応時間は１時間と４８時間の間でよく、反応温度は２０℃〜１１０℃の間で異なり得る。] [0090] しかしながら、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン段階Ｃを形成するための閉環は、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミンを対応するカルボン酸と反応させ、その後、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により、主として形成される環状イミンＤを還元することによって達成することもできる。] [0091] １，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンから出発して、ピロール部分におけるさらなる誘導体化のために、ピペリジン部分の窒素は必要ならば保護されなければならない。この目的のために、例えばＢＯＣ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ保護基などの種々の保護基が適切である。] [0092] 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。] [0093] Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルを反応させることによって導入することができる。] [0094] Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルを反応させることによって導入される。] [0095] ピロール環におけるアミノメチル置換基の導入は、アミノアルキル化によって実行され、段階Ｆが形成される。アミノアルキル化のために、対応する芳香族化合物は、エタノールまたはメタノール中でホルムアルデヒドおよび対応するアミンと反応され得る。この過程の変形はイミニウム塩と対応する芳香族系との反応を用いて、段階Ｅを形成する。イミニウム塩は、例えば、対応するアミナールの切断によって得られる。] [0096] アミナールは、対応するアミンをホルムアルデヒドと反応させることによって形成される。反応は、例えば、水、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、クロロホルム、ＤＣＭ、ＤＭＦ、アセトニトリル、希ＨＣｌ水溶液またはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を添加して実行することができる。] [0097] イミニウム塩は、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサンまたはＤＭＥなどの溶媒中、−８０℃〜＋２５℃の間の温度で、アミナールを、例えば、塩化アセチルもしくはベンゾイル、塩化メシル、塩化もしくはヨウ化トリメチルシリル、テトラクロロシランまたは三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）と反応させることによって得られる。] [0098] それに続く段階Ｆへのアミノアルキル化は、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、トルエンまたはベンゼンなどの溶媒中で、−７８℃〜室温の間の温度で実行することができる。] [0099] 構成要素として使用されるアミノアルキル化５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体Ｇは、対応する保護基の切断によって得られる。] [0100] ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃（６６）の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。] [0101] Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＣＭおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃ）切断である。] [0102] 概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。] [0103] 方法ＩＩ 保護された１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２］ａ］ピラジンＥから出発して、まず初めに、ビルスマイヤー反応において、ピロール環にアルデヒド官能基が導入される。] [0104] ビルスマイヤー反応は、ＣＨＣｌ３もしくはジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物中でＨＣＮおよびＨＣｌを反応させることによって実行される。ビルスマイヤー反応のためにさらに適切な試薬は、例えばＤＣＭまたはＤＣＥなどの溶媒中のＤＭＦおよび塩化オキサリルまたはＰＯＣｌ３であるが、例えば、ＤＣＭ中のトリメトキシエタンおよびＴｉＣｌ４も適切である。ＮａＯＨを添加した塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムも使用することができる。] [0105] それに続いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの有機溶媒中、−７８℃〜＋３０℃の温度で、ホスホリリデン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｉｄｅｎｅ）および強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いる段階Ｉへのウィティッヒ反応は、対応する不飽和エステルをもたらす。] [0106] 二重結合の還元は、水素化分解的に、あるいは適切な還元剤の添加によって実行することができる。水素化分解において不均一触媒および均一触媒を使用することができる。適切な不均一触媒は、例えば、場合により例えばトリエチルアミンなどの塩基を添加した、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸またはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の木炭上のＰｄまたはラネーニッケルである。反応は、大気圧または高圧で実行することができる。適切な均一触媒は、例えば、ベンゼンまたはトルエン中の（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。] [0107] 適切な還元剤は、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、例えば、ＮｉＣｌ２を添加したＮａＢＨ４である。] [0108] 段階Ｋの製造のためのエステル基の還元は、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはヘキサンなどの溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、例えばＤＩＢＡＨＬ−Ｈなどの還元剤による還元によって実行することができる。] [0109] それに続く段階Ｌへの還元的アミノ化において、アルデヒドはアミンと反応され、それにより形成されるイミンは、次にアミンに還元される。適切な還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、ポリマー結合水素化シアノホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジン−２−オンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。例えば、ＨＣｌ（気体または水溶液）、酢酸、ＴＦＡ、ＺｎＣｌ２、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用することができる。しかしながら、形成されるイミンは、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えば、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの触媒における接触水素化によって、アミンに転換されてもよい。] [0110] 構成要素として使用される誘導体Ｍは、対応する保護基の切断によって得られる。] [0111] ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。] [0112] Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＣＭおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解切断である。] [0113] 概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。] [0114] 方法ＩＩＩ 段階Ａの５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２］ａ］ピラジン−２−カルボン酸アルキルのピペリジン部分の窒素は、まず初めに、更なる反応のために保護されなければならない。例えば、ＢＯＣ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ保護基などの種々の保護基は、この目的に適している。] [0115] 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。] [0116] Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルの反応によって導入することができる。] [0117] Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルを反応させることによって導入される。] [0118] 段階Ｃの製造のためのエステル基の還元は、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはヘキサンなどの溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、例えばＤＩＢＡＨＬ−Ｈなどの還元剤による還元によって実行することができる。] [0119] それに続く段階Ｄの製造のための還元的アミノ化において、アルデヒドはアミンと反応され、形成されるイミンは、次にアミンに還元される。適切な還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、ポリマー結合水素化シアノホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジン−２−オンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。多くの場合、例えばＨＣｌ（気体または水溶液）、酢酸、ＴＦＡ、ＺｎＣｌ２、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用することができる。しかしながら、形成されるイミンは、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えば、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの触媒における接触水素化によって、アミンに転換されてもよい。] [0120] 構成要素として使用されるアミノアルキル化誘導体Ｅは、対応する保護基の切断によって得られる。] [0121] ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。] [0122] Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解切断である。] [0123] 概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。] [0124] 本発明は、実施例によって以下により詳細に説明されるが、本発明の一般的範囲を制限しない。] [0125] 薬理学的調査 １．ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の機能性調査 ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ２＋の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化することができる。] [0126] 方法： ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ｓ．ａ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞、Ａｘｘａｍ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ Ｋ１細胞）が使用される。機能性調査のために、これらの細胞は、２０，０００／２５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な床を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ ＢＩｏｓｃＩｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にプレーティングされる。細胞は、培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−Ｍ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。翌日、細胞は、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中、２．５Ｍのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により３７℃で６０分間チャージされる。] [0127] 次に、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。さらに室温で２０分間のインキュベーションの後、プレートは、ＦＬＩＰＲにおけるＣａ２＋測定のために使用される。Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実行される。] [0128] ＦＬＩＰＲアッセイ： ＦＬＩＰＲプロトコールは、２種の物質の添加からなる。最初に、試験物質（１０μＭ）がピペットで細胞上に移され、対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン０．５ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１００ｎＭ）とＣａ２＋の流入が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルを指す活性化パーセントにおける結果が得られる。] [0129] １０分間のインキュベーションの後、０．５ｎＭのＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）および１００ｎＭのＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）が適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。] [0130] アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害パーセントが計算される。化合物は、ヒト受容体およびラット受容体の両方において良好な活性を示す。] [0131] 略語の一覧： Ｅｑ．当量 Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール ｄ 日 ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン ＤＣＭジクロロメタン ＤＩＢＡＬ−Ｈ水素化アルミニウムジイソブチル ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ｗｔ．％重量パーセント ｈ 時間 ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム Ｍモル ｍｂａｒミリバール Ｎノルマル ＮａＯＨ水酸化ナトリウム ＲＴ室温 Ｂ．ｐ．沸点 ＴＨＦテトラヒドロフラン ＴＦＡトリフルオロ酢酸 Ｍｓ メタンスルホニル] [0132] 酸構成要素 本発明に従う化合物の合成のために以下の酸構成要素を合成および使用した。] [0133] ] [0134] ２−（（１−メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ１の製造 段階１． ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（１０ｇ、８６．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１４．４ｍｌ、１０４．２ミリモル）を添加し、氷浴を用いて冷却した。次に、ＤＣＭ（９０ｍｌ）中に溶解した塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニル（２２．８ｇ、１０４．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。まず混合物を水により加水分解し、次に炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル９：１→１：１）によって粗生成物を精製した。] [0135] 段階２．トルエン（３００ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６２ｍｌ、９３ミリモル）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．５ｇ、６．４ミリモル）を添加し、０℃に冷却した後、５０％ＮａＯＨ水（３００ｍｌ）を添加し、次に１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１３．１５ｇ、４４．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間激しく攪拌した。相を分離させ、水相をジエチルエーテル（２００ｍｌ）でもう２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン→ヘキサン／ジエチルエーテル２：１）によって粗生成物を精製した。収率：１５．４ｇ、８４％。] [0136] 段階３． ＴＦＡ（５７．７ｍｌ）およびＤＣＭ（２６５ｍｌ）の溶液中の２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４ｇ、３７．４ミリモル）を室温で４時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を蒸留除去し、トルエン（２００ｍｌ）と共に２回蒸発させることによって、残りのＴＦＡを除去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 収率：１１．５ｇ、８６．４％。] [0137] ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−スルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ２の製造 段階１． ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３７６３ミリモル）の溶液を液滴で添加した。１０分間の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１リットル）中に添加し、相を分離させ、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機相を水（１０００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＤＣＭ５：１）によって生成物を精製した。 収率：６３．５ｇ、３６％。] [0138] 段階２． ２−ピペリジンメタノール（８．５０ｇ、７３．８ミリモル）をアセトン（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（２０．４０ｇ、１４７．６ミリモル）および塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（１９．０５ｇ、８１．２ミリモル）を連続して添加し、反応溶液を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させることにより濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。 収率：２７．２５ｇ、＞１００％。] [0139] 段階３．トルエン（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（２７．２ｇ、最大７３．８ミリモル）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（７．５２ｇ、２７．１ミリモル）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液（３５％、３００ｍｌ）を添加した。この溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｍｌ、１２２ミリモル）を液滴で添加し、次に室温で３時間攪拌した。有機相を分離し、水（３００ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル３：１）によって粗生成物を精製した。 収率：２６．８ｇ、２段階にわたって８５％。] [0140] 段階４． ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中の２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ、６２．７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（６Ｍ、２００ｍｌ、１２００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、ロータリーエバポレーターにおいて有機溶媒を蒸留除去し、ＨＣｌ（６Ｍ、２１０ｍｌ）を０℃で添加した。水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジイソプロピルエーテルを２回添加し、蒸発させた。収率：２１．９２ｇ、９４％。] [0141] ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸Ｓ３の製造 段階１．メタノール（７５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ミリモル）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバポレーターにおいてメタノールを除去し、水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。 収率：２２．１９ｇ、８５％。] [0142] 段階２．メチル−３−（ピリジン−２−イル）アクリレート（２２．１５ｇ、１３６ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下でＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ミリモル、０．１当量）を添加した。まず溶液に窒素を１０分間流し、次にＨ２雰囲気下（８バール）で一晩攪拌した。溶液を冷却し、まず初めに窒素をもう一度流し、ろ過土（ｆｉｌｔｅｒ ｅａｒｔｈ）によるろ過によって触媒を除去し、さらにＤＣＭを流し、真空中の蒸発乾固によってろ液を濃縮した。３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２７．９５ｇ、９９％。] [0143] 段階３． ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解させたトリエチルアミン（１４．７ｍｌ、１０４．５ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ中の３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（８．６９ｇ、４１．８ミリモル）および塩化４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニル（１０ｇ、４１．８ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル６：１から３：１へ）によって粗生成物を精製した。収率：１２．８２ｇ、８２％。] [0144] 段階４． ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２．８２ｇ、３４．３ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。１時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：１２．３６ｇ、１００％。] [0145] ２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ４の製造 段階１． ２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２４．５１ｇ、１４８．４ミリモル）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解させ、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ミリモル、０．１当量）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。懸濁液をＨ２雰囲気下（８バール）、４０℃で一晩攪拌し、ＤＣチェック（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９５：５）によれば、反応が完了していなかったので、さらなるクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（８バール）、４０℃でさらに２日間攪拌した（ＤＣチェック）。混合物を冷却した後、まず初めに触媒をろ過土によるろ過によって除去し、真空中の蒸発乾固によってろ液を濃縮した。２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：３１．５１ｇ、＞１００％。] [0146] 段階２． ２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（７．５ｇ、最大３６．１ミリモル）をＤＣＭ（２２５ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．３ミリモル）を添加した。次に、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（９．７２ｇ、３９．７ミリモル）を液滴で添加し、室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック、ＤＣＭ／メタノール９８：２）、反応混合物をＤＣＭ（２７５ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）によって精製した。収率：１０．４５ｇ、２段階にわたって７６％。] [0147] 段階３． ２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸エチル（１０．４５ｇ、２７．５ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、４１．３ｍｌ、１６５．２ミリモル、６当量）の混合物中に溶解させ、一晩攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック、ＤＣＭ／メタノール９５：５）、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶かし、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、６００ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）でもう１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：９．４ｇ、９７％。] [0148] ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ５の製造 段階１． ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に、０℃において、ＴＨＦ（５ｍｌ／モル）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキン酸エチル（２５ミリモル）を液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に還流下で４時間加熱した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加した後、混合物をろ過し、有機溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（３：７酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を精製した。収率：５０％。] [0149] 段階２． ＤＣＭ（５ｍｌ／ミリモル）中のアルコール（１６ミリモル）の０℃に冷却した懸濁液に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解したピリジン（５当量）ＤＭＡＰ（０．５当量）および塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．２当量）を添加した。０℃で５時間攪拌した後、ＤＣＭを添加し、混合物を硫酸銅水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（５：９５酢酸エチル／ＤＣＭ）によって生成物を精製した。収率：８０％。] [0150] 段階３． ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨ（２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したスルホンアミド（１６ミリモル）の溶液を攪拌しながら液滴で添加した。この温度で４５分間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、氷を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（１：９酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を精製した。収率：５０％。] [0151] 段階４． ＤＣＭ（１０ｍｌ／ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃の温度で攪拌しながら添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに後処理することなく使用した。] [0152] ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン酸Ｓ６の製造 工程１の手順： ３−ピペリジン−２−イル−プロピオン酸塩酸塩（５ｇ）を、ＨＣｌガスを飽和させたエタノール（２００ｍｌ）により０℃で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌させた（ＬＣＭＳにより監視）。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、粗材料をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。 収率：９０％。] [0153] 工程２の手順： エステル（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、１５分間にわたってトリエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応をこの温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。出発材料が完全に消費されたら、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗スルホンアミドが得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、９：１酢酸エチル）によって精製した。 収率：８０％] [0154] 工程３の手順： 工程２から得られたエステル（９ｍｍｏｌ）に、室温でメタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、１（Ｎ）ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により純粋な酸が得られた。 収率：８０％。] [0155] ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸Ｓ７の製造 工程１の手順： ピペリジン−２−エタノール（１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびｂｏｃ−無水物（１．２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。 収率：７０％] [0156] 工程２の手順： 塩化オキサリル（１．１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却反応混合物に、ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程１から得られたｂｏｃ保護アルコール（１当量）を液滴で添加し、この温度でさらに１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応に添加し、ゆっくりと周囲温度にし、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水、塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。 収率：８０％（粗）] [0157] 工程３の手順： 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程２から得られたアルデヒド（１当量）を、同じ温度を維持しなら液滴で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された。氷および塩水溶液により反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、５０％の酢酸エチル）によって精製した。 収率：５１％] [0158] 工程４の手順： ＭｅＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程３から得られたエステル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床よりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。 収率：９０％（粗）。] [0159] 工程５の手順： 工程４から得られたＢｏｃ保護エステル（１当量）のジクロロメタン溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｏｌ）中２０％のＴＦＡを０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、粗材料を再びジクロロメタン中に溶かし、０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、ＴＥＡ（４当量）、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルを添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。 収率：６０％（粗）。] [0160] 工程６の手順： 工程５から得られたエステル（１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（８：２、２２０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、１（Ｎ）ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発によって酸が得られ、これを最後にカラムクロマトグラフィによって精製した。 収率：６０％（粗）。] [0161] （Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ８の製造 工程（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＬ−ピペコリン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）中のボランジメチルスルフィドを液滴で添加し、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を氷冷条件下でメタノール（１０ｍｌ）により反応停止させ、次に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間加熱還流させた。２５℃に冷却した後、４％ＮＯＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、粗アルコールが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。 収率：４４％。] [0162] 工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）は、カルボン酸Ｓ２の合成において用いられた合成手順と密接に類似させて実行した。 ［工程（ｉｉ）収率：２０％、工程（ｉｉｉ）：収率：６４％、工程（ｉｖ）：収率：定量的］] [0163] アミン構成要素 本発明に従うスルホンアミド誘導体の合成のために以下のアミン構成要素を使用した：] [0164] ] [0165] アミン構成要素Ａ１〜１７、Ａ２７〜２８の合成 段階１． ＮａＯＨ（９．４ｇ、０．２３モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ、２．３６ミリモル）を、アセトニトリル（３３ｍｌ）中の対応するピロール（０．０６ミリモル）の溶液に添加し、室温で３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２ｇ、０．０７モル）を添加した後、反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を冷却した後、不溶性無機残渣をろ過除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を真空中で蒸留した（３５〜３７℃、０．０３７ｍｂａｒ）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ）。 文献：非特許文献１２。] [0166] 段階２，方法Ａ．酢酸（２５０ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．１モル）および対応するアルデヒド（０．１モル）の溶液を室温で４８時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）中に溶かし、ＤＣＭＤで抽出した。次に、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中での蒸発によって濃縮した。中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって、あるいは２−プロパノールによる洗浄によって、あるいはエタノールまたは２−プロパノール／ｎ−ヘキサンからの結晶化によって精製を行った。 文献：非特許文献１３。] [0167] 段階２，方法Ｂ．エタノール（２５ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．０５モル）および対応するアルデヒド（０．０５モル）の溶液に酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、還流下で１０分間加熱した。次に、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにおける蒸発によって反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。] [0168] 必要であれば、中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製を行った。] [0169] 段階２，方法Ｃ．トルエン（５００ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（５４．５ミリモル）および対応するアルデヒド（５４．５ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール（５４．５ミリモル）およびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器において反応混合物を一晩加熱した。反応が完了したら、まず初めに、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かした。最初に１ＭのＮａＯＨ、そして次に飽和ＮａＣｌ溶液で有機相を洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発乾固によって濃縮した。必要であれば、中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製を行った。] [0170] ] [0171] ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＡ２９ 段階１．化合物を２−アミノピラジン（２５ｇ、２６２．９ミリモル）、クロロアセトアルデヒド（水中５０％、５０ｍｌ、３９４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（３３．１ｇ、３９４ミリモル）の混合物に添加し、１００℃で２日間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発乾固によって濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール、９５：５＋５％のＮＨ４ＯＨ［３５％］）によって精製を行った。] [0172] 段階２．イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７．２ｇ、６０．４４ミリモル）を２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、ＰｔＯ２（１．２ｇ、５．１３ミリモル）を添加した。水素雰囲気（４バール）下のオートクレーブ内で、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、オートクレーブに窒素を流し、反応混合物をろ過土によるろ過によってろ過し、濃縮し、次に、溶媒残渣をトルエンで抽出した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／７ＮのＮＨ３、メタノール中、９５：５）によって精製を行った。] [0173] ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＡ３５ 段階１． Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２９．５ｍｌ、２２０ミリモル）を、トルエン（１１０ｍｌ）中のアミノピラジン（１８．９８ｇ、２００ミリモル）の溶液に添加し、還流下で１３５分間加熱した。次にまず初めに、反応溶液を室温まで冷却し、蒸発乾固によって濃縮した。トルエンによる蒸発によって不純物を除去した。] [0174] 段階２．メタノール（１５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｇ、２４５ミリモル）の溶液を、メタノール（４５０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）ホルムイミドアミド（３８．２７ｇ、２３３ミリモル）および酢酸ナトリウム（２０．１ｇ、２４５ミリモル）の氷冷懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を氷で冷却しながら４時間攪拌し、室温まで加熱した後、濃縮した。残渣を、メタノール（約９：１）中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３溶液の混合物中に溶かした。形成された固体生成物をろ過し、メタノール（約９：１）中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３溶液の混合物で洗浄し、ろ液を蒸発乾固により濃縮した。不純物をエタノールで除去した。生成物をエタノールから結晶化させた。母液の残渣を熱いジオキサンで洗浄し、蒸発による濃縮の後、生成物を同様にエタノールから結晶化させた。] [0175] 段階３． Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ホルムイミドアミド（２５．０７ｇ、１８１ミリモル）にポリリン酸（２５０ｇ）を添加し、このとき温度は９０℃まで上昇した。反応混合物を４時間攪拌した。次に、熱い反応溶液を氷水に添加し、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性に調整した。水相をＤＣＭ（１リットル、２×０．５リットル）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を蒸発乾固によって濃縮し、生成物をエタノールから結晶化させた。蒸発によって母液を再度濃縮し、生成物をエタノールからもう一度結晶化させた。] [0176] 段階４．酸化白金（ＩＶ）（２．７５ｇ、１２．１ミリモル）を、メトキシエタノール（１５０ｍｌ）中のＣａＯ（９．３０ｇ、１６６ミリモル）および［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１８．１ｇ、１５１ミリモル）の窒素で飽和された懸濁液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２１．５時間攪拌した。触媒をろ過土によりろ過し、ＤＣＭ／エタノール（９：１）で洗浄した。ろ液を濃縮し、最初にトルエン、そして次に２−プロパノールにより溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、ろ過土により再度ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残渣を熱い２−プロパノールで洗浄し、真空中で濃縮した。] [0177] アミン構成要素Ａ１８〜２６、Ａ３０〜Ａ３２の合成 アミナールの合成 段階１，方法Ａ．ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１１９ｍｌ、１．６モル）を反応容器に入れ、ジメチルアミン溶液（水中４０％、４０５ｍｌ、３．２モル）を添加し、次に混合物を室温で一晩攪拌した。] [0178] 反応が完了したら、相分離が生じるまでＫ２ＣＯ３を反応混合物に添加した。相を分離させ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させた。分画蒸留（ｂ．ｐ．８０〜８４℃）によって生成物を精製した。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．２３（ｓ，１２Ｈ）２．７３（ｓ，２Ｈ）。 文献：非特許文献１４。] [0179] 段階１、方法Ｂ．ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、５９．５ｍｌ、０．８モル）を反応容器に入れ、対応するアミン（１．６モル）を添加した。次に、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）の添加により後処理をし、毎回２００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく使用することができた。] [0180] 段階２．反応フラスコを加熱し、アミナール（６０ミリモル）を添加し、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中に溶解または懸濁させた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解した塩化アセチル（７２ミリモル）を氷で冷却しながら液滴で添加した。次に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成された沈殿物をガラスフリットによりろ過除去し、急いで丸底フラスコに移し、オイルポンプ真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。 文献：非特許文献１５。] [0181] ]
权利要求:
請求項1 一般式Ｉ’（式中、ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、ｐは、１または２を示し、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、ＲＡおよびＲＢは、これらの架橋基−Ｎ−ＣＨ−と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つまたは複数においてハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルは非置換であるか、あるいは同一または異なる１つまたは複数のハロゲンによって置換されている）よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、そして／あるいは、前記複素環は、少なくとも１つの環と縮合されていてもよく、前記複素環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、前記複素環は、４員、５員、６員または７員環であり、ＲＡが結合する窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数のへテロ原子またはへテロ原子団を含むことができ、前記環は、４員、５員、６員または７員環であり、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンよりなる群から独立して選ばれる同一もしくは異なる基によって一置換もしくは多置換されており、Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、Ｒ５１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。 請求項2 一般式Ｉ（式中、ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、ｐは、１または２を示し、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）で表わされる、請求項１記載の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。 請求項3 ａ、ｂおよびｃが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、ｐが、１または２を示し、Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールがいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンが、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態であって、ここで、置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、置換ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、そして置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている、請求項２記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項4 Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項5 Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項6 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基が、好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項7 ａ＋ｂ＋ｃの合計が２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項8 Ｑ＝−Ｏ−の場合には、ｍおよびｎがいずれの場合も１を示し、Ｑ＝−ＣＨ２−の場合には、ｍ＋ｎの合計が０、１または２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項9 以下の部分構造が、（式中、Ｒ２００は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルよりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、Ｒ２１０は、Ｈ、メトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、Ｒ５０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表す）より成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項10 ｐが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項11 Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、前記アリールまたはヘテロアリールがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールが、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基が、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨより成る群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項12 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員、６員または７員ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員、６員もしくは７員ヘテロシクリルを示し、ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項13 一般式Ｉａ（式中、ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２であり、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態であって、ここで、置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、置換ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項14 ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、前記アリールまたはヘテロアリールがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールが、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基が、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され、Ｒ６が、Ｈを示し、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示し、前記ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されているか、あるいはＲ７が、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールが非置換であるか、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールが１または２個の窒素原子を含み、Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２を示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示し、前記ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されているか、あるいはＲ８が、５員または６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールが非置換であるか、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールが１または２個の窒素原子を含み、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項１３に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項15 ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれることができ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換された６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から選択され、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、前記フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨからなる群から選択され、Ｒ６が、Ｈを示し、Ｒ７が、Ｈまたは（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）より成る群から選ばれる基を示し、Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルまたは（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）より成る群から選ばれる基を示す、請求項１３または１４に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項16 ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−Ｏ−を示すか、ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２を示すか、ｍ＝１、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、ｍ＝０、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、あるいはｍ＝０、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示し、Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、Ｒ１が、非置換であるか、あるいは、モノ置換または同一もしくは異なってジ置換、トリ置換、テトラ置換もしくはペンタ置換されたフェニルを示し、置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選ばれることができ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、前記フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルがいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、Ｒ６が、Ｈを示し、Ｒ７が、Ｈまたは（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立してメチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）より成る群から選ばれる基を示し、Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立してメチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）より成る群から選ばれる基を示す、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項17 Ｘが、Ｎを示し、Ｙが、Ｎを示し、そしてＺが、ＣＲ８を示すか、あるいはＸが、Ｎを示し、Ｙが、ＣＲ７を示し、そしてＺが、ＣＲ８を示すか、あるいはＸが、Ｎを示し、Ｙが、ＣＲ７を示し、そしてＺが、Ｎ示を示すか、あるいはＸが、ＣＲ６を示し、Ｙが、ＣＲ７を示し、そしてＺが、ＣＲ８を示す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 請求項18 前記スルホンアミド誘導体が、（１）１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、（３）１−（３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（５）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（６）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（７）１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（８）１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（９）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１０）２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１１）２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１２）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（モルホリノ−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１３）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１５）１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（１６）２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１７）１−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（１８）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１９）１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２０）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（２１）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（２２）１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２３）１−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（２５）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（２６）１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２７）１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２８）１−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（２９）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３０）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３１）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３２）１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（３３）１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（３４）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３５）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３６）１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（３７）１−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（３８）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（３９）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４０）１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（４１）１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（４２）１−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（４３）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４４）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４５）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４６）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（４７）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４８）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（４９）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（５０）１−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５１）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５２）１−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５３）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５４）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５５）１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５６）２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（５７）１−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５８）１−（１−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（５９）１−（１−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６０）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（６１）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６２）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（６３）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（６４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（６５）１−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６６）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６７）１−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６８）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（６９）１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（７０）１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（７１）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（７２）１−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（７３）１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（７４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（７５）１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（７６）１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（７７）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（７８）２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（７９）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（８０）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（８１）１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（８２）２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（８３）３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、および（８４）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（８５）１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン、（８６）１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、（８７）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、（８８）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（８９）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（９０）１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（９１）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（９２）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（９３）１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（９４）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（９５）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（９６）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（９７）１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（９８）１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（９９）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１００）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１０１）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１０２）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１０３）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１０４）１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（１０５）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１０６）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１０７）１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（１０８）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１０９）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１１０）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１１１）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、（１１２）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、（１１３）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１１４）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１１５）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、（１１６）１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、（１１７）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（１１８）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１１９）４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、（１２０）２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、および（１２１）３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オンより成る群から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。 請求項19 （式中、カルボン酸Ｌは、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの水抽出剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、同様に、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度でアミンＭを用いるアミド形成において反応されて、一般式Ｎの最終生成物をもたらす）である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の製造方法。 請求項20 場合により、適切な添加剤および／または助剤および／またはさらなる有効成分を含有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体を含有する薬剤。 請求項21 痛み、特に、急性痛、神経障害痛または慢性痛を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。 請求項22 痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するための薬剤の製造への、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。 請求項23 片頭痛、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤の製造への、および血管新生阻害薬としての、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
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引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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